Джошуа Хок, теперь товарищ постдиссертации в Йельском университете, привел исследование, которое проводилось как часть его работы доктора философии в Neuroscience Graduate Group в Пенне. Он работал с Тедом Абелем, Семейным профессором Щетки Пенна Биологии. Дополнительными членами команды Пенна был Шэйн Поплавский, Морган Бриди, Аллисон Рао, Майкл Сулевский и Брайан Кроенер. Исследователи Пенна сотрудничали с Энджи Букут и Дэвидом Манглесдорфом Говарда Хьюза Медицинский Институт и университет Техаса Юго-западный Медицинский центр.
«Есть много наркотиков, доступных, чтобы рассматривать некоторые из симптомов болезней как шизофрения,» сказал Абель, «но они не лечат когнитивные расстройства, которые имеют пациенты, который может включать трудности с памятью. Это исследование ищет более определенные цели, чтобы рассматривать дефицит в познании.»
Изданный в Журнале Клинического Исследования, исследование сосредоточилось на группе белков, названных ядерными рецепторами, которые были вовлечены в регулирование множества биологических функций, включая формирование памяти.
Ядерные рецепторы — своего рода транскрипционный фактор, белки, которые могут связать с ДНК и отрегулировать деятельность других генов. Их регулирующая роль может быть существенной в формировании памяти, поскольку транскрипция генов обязана превращать краткосрочные воспоминания в длительные, усиливая нейронные синапсы в мозге.
Идентифицировать, как этот класс чисел транскрипционных факторов в формировании памяти, исследовательская группа дрессировала мышей, используя общепринятую методику создавать воспоминания о месте и случае, в котором животные учатся связывать особый контекст или определенный тон с определенным опытом. Ассоциации с местом или контекстом, как полагают, закодированы в hippocampus, в то время как воспоминания, связанные с репликой, такие как тон, как полагают, закодированы в миндалине.
За эти 24 часа после демонстрации мышей к начальной подготовке исследователи исследовали характер экспрессии всех 49 ядерных рецепторных генов. Они нашли 13, это увеличилось в выражении в hippocampus за первые два часа после обучения. Включенный в эту группу были все три члена класса ядерных рецепторов по имени Nr4a. Гены Nr4a, как ранее находили, увеличили в выражении после использования увеличивающего память класса наркотиков, названных гистоном deacetlylase ингибиторы, или ингибиторы HDAC.
Ученые затем создали трансгенную мышь, у которой они могли выборочно заблокировать деятельность трех генов Nr4a.
«Наличие трансгенной мыши очень полезно,» сказал Ястреб. «Мы можем управлять этим так, чтобы гены Nr4a только функционировали в определенных отделах головного мозга и затем видели, как формирующая память способность мыши затронута.»
Когда исследователи выставили мышей учебному контексту во второй раз, когда они нашли, что трансгенные мыши уменьшили память о местоположении, где обучение имело место — воспоминания, которые расположены в hippocampus — по сравнению с нормальными мышами. Напротив, связанные с миндалиной воспоминания мышей мутанта о реплике — тоне, играемом во время обучения — оставались неповрежденными.
«У мышей было ухудшение для контекстной памяти, что означает, что что-то в hippocampus затронуто,» сказал Абель. «Это — тип памяти, которая уходит в болезни Альцгеймера и шизофрении.»
Исследовательская группа также показала, что краткосрочной памяти мышей мутанта не ослабили. Когда обучающийся в краткосрочных задачах памяти, их выступление занимало место так же их нормальным родным братьям.
Кроме того, ученые подтвердили, что гены Nr4a играют роль в долгосрочном хранении памяти, вводя Nr4a-несовершенных мышей с ингибиторами HDAC, которые, как показывали, увеличивали память у нормальных мышей. Обращение не увеличивало формирующую память способность мышей мутанта, предполагая, что препарат действует на гены Nr4a, чтобы повысить хранение долгосрочной памяти.
Наконец, исследователи проверили мышей на молекулы, которые действуют «вниз по течению» Nr4a и могли быть частью сигнального каскада, которым те ядерные рецепторы помогают создать долгосрочные воспоминания. Они нашли два гена, Fosl2 и Bdnf1, который, казалось, был расположенными вниз по течению целями генов Nr4a и также увеличенный в выражении после обращения с ингибитором HDAC.
«Обнаружение этих целей обещает с точки зрения новой разработки лекарственного средства,» сказал Абель. «Большинство наркотиков для шизофрении, депрессии и некоторых других неврологических расстройств теперь предназначается для систем нейромедиатора и может иметь аффекты на многих системах. В этом случае, мы изменили бы экспрессию гена намного более определенно.»
«Более отборное, которое мы можем получить для тропы, это увеличивает память,» сказал Ястреб, «более вероятно мы можем найти эффективные наркотики.»
Исследование было поддержано Национальными Институтами Здоровья, Говард Хьюз Медицинский Институт, Фонд Роберта А. Велча и Университет Пенсильвании.