В исследовании, о котором сообщат 10 сентября на Слушаниях Национальной академии наук Онлайн Ранний Выпуск, исследователи в Джонсе Хопкинсе описывают свое открытие того, как белок, ответственный за выживание клетки в низком кислороде, может вызвать распространение раковых клеток в лимфатическую систему в модели мыши рака молочной железы.
Исследователи знали, что как все твердые раковые образования опухоли, клетки рака молочной железы могут вырасти настолько плотно, что они заканчивают жаждавшие кислород. Чтобы выжить, раковые клетки вызывают рост судов свежих сил, активизируя белок, названный индуцибeльным гипоксией фактором 1, или HIF-1. «Мы знали, что увеличенные уровни HIF-1 связаны с увеличенными судами опухоли и с терпеливой смертностью,» говорит Грегг Семенза, Доктор медицины, доктор философии, профессор К. Майкла Армстронга Медицины, директор сосудистой программы в Институте Хопкинса Разработки Клетки и члена Института Маккузик-Нэзэнса Генетической Медицины. «Теперь мы нашли, что деятельность HIF-1 непосредственно ответственна за распространение рака молочной железы к лимфатическим сосудам.»
Работая у мышей, введенных с человеческими клетками рака молочной железы, которые когда оставлено безмятежный растут в опухоли, которые распространяются от груди до легких, команда Семензы ранее нашла, что вмешательство с HIF-1 у этих мышей уменьшило рост первичной опухоли и предотвратило метастаз через кровеносные сосуды к легкому. «Так, конечно, мы хотели видеть, ли блокирование, HIF-1 мог бы затронуть метастаз узла лимфы также,» говорит он.
В новых экспериментах они вводили мышей с человеческими клетками рака молочной железы, которые были генетически спроектированы, чтобы сбить уровни белка HIF-1 и, после 24 дней, исследовал узлы лимфы мыши, чтобы видеть, распространились ли человеческие клетки рака молочной железы. Они нашли, что по сравнению с мышами, чьи уровни HIF-1 оставили безмятежными, узлы лимфы со сбитым HIF-1 содержали на 76 процентов меньше человеческих клеток рака молочной железы, поддерживая идею, что HIF-1 так или иначе вовлечен в распространение рака молочной железы к узлам лимфы.
Чтобы лучше понять, как HIF-1 вызывает это, чтобы произойти, команда Семензы тогда морила человеческие клетки рака молочной железы голодом кислорода, чтобы видеть, какой из генов, вовлеченных в рост лимфатических сосудов, мог бы ответить на HIF-1. Они нашли, что полученный из пластинки фактор роста B ген — PDGF-B — был в пять раз более активным, когда кислороду недоставало. Более близкий взгляд на последовательность ДНК вокруг гена PDGF-B показал области ДНК, которая, как известно, была признана и связанной белком HIF-1. Они проверили это в клетках и нашли, что, действительно, белок HIF-1 связывает с геном PDGF-B и включает его.
Команда тогда бросила более близкий взгляд на PDGF-B, чтобы узнать, как это работает, как только ген включен. Они нашли, что PDGF-B, который сделан клетками рака молочной железы, накачан из клетки и стимулирует рост лимфатических сосудов.
Рассматривая мышей или с дигоксином, который блокирует деятельность HIF-1, или с imatinib, лекарство от рака, уменьшал размер опухоли на 78 процентов и уменьшал метастаз узла лимфы на 94 процента, хотя исследователи подчеркнули, что больше работы должно быть сделано, чтобы определить, будут ли эти наркотики эффективны при лечении больных раком молочной железы.
«Мы очень взволнованы этими результатами, показав впервые, что HIFs непосредственно вовлечены в лимфатический метастаз рака молочной железы,» говорит Семенза. «Эти результаты оказывают экспериментальную поддержку для клинических испытаний рака молочной железы, которые предназначаются для HIF-1 или PDGF-B.» Первое исследование дигоксина в женщинах с раком молочной железы в Центре Джонса Хопкинса Онколоджи начнется позже в этом году.
Это исследование финансировалось грантами от американского Противоракового общества и Национального Онкологического института (U54-143868) и фондами от Института Джонса Хопкинса Разработки Клетки.
Авторы на бумаге — Луана Шито, Серхио Рэй, Хуэфенг Занг, Carment Chak-Lui Вонг и Грегг Семенза Джонса Хопкинса; Марко Тафани и Маттео Руссо университета Sapienza Рима, Рима, Италия; и Андреа Руссо Иститути Физьотерапичи Оспитальери, Рим, Италия.